Jelitowy mikroświat i jego makrowpływ

25 czerwca 2020
Blog dietetyczny

Ciało człowieka, na zewnątrz i od wewnątrz, jest skolonizowane przez mikroorganizmy: bakterie, wirusy, grzyby i pierwotniaki. Badania wskazują na rolę diety w kształtowaniu ich składu i różnorodności, zwłaszcza w układzie pokarmowym. Mikroflora wydaje się mieć istotny związek z naszym zdrowiem.

Określone miejsca organizmu – jamę ustną, drogi oddechowe, skórę, pochwę, włosy czy przewód pokarmowy – charakteryzuje specyficzny zespół mikroorganizmów. Co ciekawe, jakiś czas temu pojawiły się szokujące dla wielu doniesienia o bakteriach zasiedlających… ludzki mózg. Największą uwagę skupiają jednak mikroorganizmy związane z układem pokarmowym. Stosunkowo niewiele jest ich w żołądku czy jelicie cienkim, ale ich bogactwo znajdziemy w jelicie grubym – to w ogóle jedno z najbardziej bioróżnorodnych środowisk pod względem składu mikroorganizmów. Szacuje się, że ich liczba sięga tam nawet 1012 komórek na gram zawartości treści jelitowej! Występujące w jelicie grubym bakterie przynależą do kilkuset gatunków, choć niemal 99 proc. ich składu tworzy grupa 30-40 gatunków.

Skład mikroflory jelitowej może ulegać modyfikacjom wraz z wiekiem, dietą i stylem życia. Znaczenie w tym względzie odgrywają również uwarunkowania genetyczne, środowiskowe oraz przyjmowane leki (np. antybiotyki). Zdrowa mikroflora jelitowa złożona jest głównie z bakterii typu Firmicutes oraz Bacteroidetes, z mniejszym udziałem populacji Actinobacteria, Proteobacteria i Verrucomicrobia. Ze względu na występowanie dużych różnic osobniczych niemożliwe jest ustalenie jednego konkretnego składu prawidłowego mikrobiomu jelitowego. Jednak dzięki wprowadzeniu koncepcji enterotypu w 2011 r. stworzono pewien punkt odniesienia dla badań i porównań.

Związki między mikrobiomem a zdrowiem człowieka są bardzo złożone i w pełni jeszcze niepoznane. Zaburzenia mikroflory jelit, nazywane mianem dysbiozy, obserwuje się w różnych chorobach. W niniejszym tekście krótko omówiono wpływ poszczególnych składników diety na skład na mikroorganizmów zasiedlających jelita, a także wskazano na potencjalną relację między mikrobiomem a schorzeniami neuropsychiatrycznymi, która cieszy się rosnącym zainteresowaniem naukowym.

Związki diety ze składem mikrobioty jelitowej

Badania wskazują na pozytywny wpływ diety śródziemnomorskiej na skład mikroflory jelitowej. Wiąże się on m.in. z promowaniem wzrostu bakterii z typu Firmicutes oraz z rodzaju Prevotella, które zdolne są do produkcji krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA). Związki te mają wykazany wpływ na obniżanie ryzyka sercowo-naczyniowego. Dieta śródziemnomorska korzystnie wpływa również na wzrost bakterii z rodzaju Bifidobacterium i Lactobacillus, wiążąc się z ogólną poprawą kondycji zdrowotnej otyłych pacjentów, przeciwdziałaniem stanom zapalnym i pozytywnymi zmianami profilu lipidowego.

Wpływ diety śródziemnomorskiej na skład mikroflory jelit wynika w dużej mierze z konsumpcji produktów pochodzenia roślinnego: warzyw, owoców, roślin strączkowych. Stąd też nie powinno budzić zdziwienia, że również diety wegetariańskie, w tym wegańska, wydają się związane z promowaniem zróżnicowanego i korzystnego składu mikroflory jelit.

Białko zwierzęce

Liczne badania wskazują na związek pomiędzy spożywaniem białka a różnorodnością mikrobiologiczną jelit. Obecnie rekomenduje się, aby połowa spożywanego białka miała pochodzenie roślinne, druga – zwierzęce. Nadmierne spożycie czerwonego mięsa sprzyja rozwojowi drobnoustrojów związanych z podwyższonym poziomem N-tlenku trimetyloaminy. Początkowo zakładano, że związek ten jest obojętny dla organizmu, jednak obecnie rosnąca liczba dowodów wskazuje na jego prozapalne i miażdżycogenne działanie. Lepiej ograniczać jego spożycie i urozmaicać źródła białka w diecie.

Węglowodany

Węglowodany to, obok tłuszczów i białek, makroskładniki, które stanowią największą część prawidłowej diety człowieka. Dieta bogata w węglowodany powoduje rozrost bakterii z rodzaju Prevotella, dzięki czemu stymulacji ulega produkcja SCFA. Niemniej wpływ węglowodanów na skład mikroflory zależy w dużej mierze od ich typu. Grupa tych makroskładników jest natomiast obszerna. Wśród spożywanych cukrów przedostających się do jelita wyróżnia się przede wszystkim niestrawną skrobię, polisacharydy nieskrobiowe, oligosacharydy oraz nieznaczną ilość di- i monosacharydów.

Istotną grupą wydaje się niestrawna skrobia. Wyróżnia się jej cztery typy: RS1 – skrobia fizycznie odporna na trawienie ze względu na obecność ochronnej macierzy lub otoczki; RS2 – odporna na trawienie przed ugotowaniem; RS3 – powstająca po ugotowaniu i ostygnięciu produktu; RS4 – skrobia chemicznie modyfikowana, nabywająca odporność na trawienie i wchłanianie. Produkty spożywcze bogate w ten składnik pokarmowy to przykładowo fasola, groszek czy zbożowe produkty pełnoziarniste. Dzięki właściwościom działają podobnie jak błonnik, poprawiają ogólne funkcjonowanie układu trawiennego, choć w nadmiarze mogą się przyczyniać do mniej przyjemnych objawów, np. wzdęć. Nadmiar niestrawnej skrobi w diecie jest wiązany z niekorzystnym wpływem na skład mikroflory jelitowej, powodując rozrost bakterii rodzaju Firmicutes, a także Ruminococcus bromii czy Eubacterium rectale. W niektórych badaniach pod wpływem niestrawnej skrobi typu 3 i 4 zaobserwowano wzrost bakterii rodzajów Actinobacteria i Bacteroidetes oraz zmniejszenie populacji Firmicutes. Istotne jest, że wszystkie zauważone zmiany były odwracalne i jasno wynikały ze zwiększonej podaży niestrawnej skrobi. Nie pojawiały się także u wszystkich badanych pacjentów. Z kolei nieskrobiowe polisacharydy, takie jak zawarte w otrębach pszennych, nie wykazują dużego wpływu na mikrobiom jelitowy. W przypadku podaży węglowodanów ważnym czynnikiem jest zatem nie tylko ilość, ale także rodzaj.

W przypadku diet wysokotłuszczowych czy wysokocukrowych stosowanych u myszy zaobserwowano zwiększoną podatność na zaburzenia rytmu okołodobowego, które mogą przyczyniać się do powstawania stanów zapalnych. W celu eliminacji cukru z diety popularnym sposobem jest zastępowanie go sztucznymi substancjami słodzącymi (np. aspartamem czy acesulfamem K). Wbrew powszechnemu przekonaniu o ich nieszkodliwości udowodniono, że ich obecność w diecie negatywnie wpływa na mikrobiom, w przeciwieństwie do naturalnych substancji słodzących – glukozy, fruktozy i sacharozy, które w odpowiednio zbilansowanej diecie nie powinny mieć szkodliwego wpływu na skład flory bakteryjnej.

Prebiotyki

Prebiotyki, czyli nietrawione substancje pokarmowe (np błonnik, skrobia), stymulują wzrost mikroflory jelitowej, gdyż są udokumentowanym źródłem węglowodanów dla mikroorganizmów. Za produkty bogate w substancje prebiotyczne uznaje się soję, nierafinowaną pszenicę i jęczmień, surowy owies oraz żywność bogatą w niestrawne oligosachardydy oraz inulinę. Dieta uboga w te składniki znacząco zmniejsza całkowitą liczebność bakterii. Korzystny wpływ prebiotyków na funkcje immunologiczne i metaboliczne związany jest najprawdopodobniej ze wzmożoną produkcją SCFA i wzmocnieniem tkanki limfatycznej przewodu pokarmowego. SCFA działają jako inhibitory deacetylacji histonów, dzięki czemu zapobiegają infekcjom enteropatogennym i utrzymują prawidłową integralność bariery jelitowej. Ich wpływ na szlak komunikacyjny mikrobiota-jelito-mózg może mieć nawet znaczenie w rozwoju zaburzeń depresyjnych i stanów lękowych.

Gluten

W ostatnich latach na popularności zyskało ograniczanie spożycia glutenu, często bez jakichkolwiek wskazań zdrowotnych. Tym samym ukuło się przeświadczenie, że to składnik szkodliwy dla organizmu, zwłaszcza układu pokarmowego. Okazuje się, że stosowanie diety bezglutenowej u pacjentów zdrowych powoduje zmniejszenie dwóch najistotniejszych populacji mikroorganizmów jelitowych: Bifidobacterium i Lactobacillus. W badaniach eksperymentalnych zaobserwowano także zmianę stosunku poszczególnych gatunków mikroflory jelitowej – brak glutenu w diecie promował rozrost potencjalnie patogennych gatunków bakterii, głównie z rodziny Enterobacteriaceae, które zasiedlają naturalnie jelito. Badania wskazują na delikatność równowagi między prawidłową florą bakteryjna a dysbiozą. Łatwość w zaburzeniu tej stabilności sprzyja przerostowi patogenów oportunistycznych i osłabia możliwości obronne gospodarza.

Mikrobiom a poszczególne jednostki chorobowe

Dysbioza, czyli stan zaburzonej równowagi mikrobiologicznej jelita, występuje m.in. w chorobach autoimmunologicznych, metabolicznych i nowotworowych, które charakteryzują się wielopłaszczyznowymi mechanizmami powstawania. Zaangażowanie dysbiozy w procesy patologiczne wynika z jej wpływu na mechanizmy immunologiczne, przyczyniając się również do tzw. utraty tolerancji immunologicznej. Prawidłowa fizjologia mikrobiomu jest również niezbędna do odpowiedniego rozwoju i dojrzewania ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i związanych z jego działaniem funkcji poznawczych i behawioralnych. Komunikacja między OUN i jelitami jest dwukierunkowa i odbywa się dzięki nerwowi błędnemu – jest to tzw. oś mikrobiota-jelito-mózg. Mikroflora jest zaangażowana w ten szlak komunikacyjny dzięki syntezie SCFA, 5-hydroksytryptaminy oraz kwasu gamma-aminomasłowego. Pojawiająca się dysbioza może mieć związek z trzema mechanizmami: utratą organizmów pożytecznych, nadmiernym wzrostem organizmów potencjalnie patogennych i zmniejszeniem ogólnej różnorodności mikroflory – wszystkie te mechanizmy nie wykluczają się wzajemnie i mogą występować jednocześnie.

Zaburzenia neuropsychiatryczne

Istotny związek mikrobiomu jelitowego i prawidłowego wykształcenia się OUN ma duże znaczenie w patologii zaburzeń neuropsychiatrycznych, takich jak choroba Parkinsona, autyzm, schizofrenia czy depresja, która jest uważana za drugą na świecie najczęstszą przyczynę niepełnosprawności. U pacjentów ze zdiagnozowanymi epizodami depresji zauważono tendencję do zmniejszonego bogactwa mikroflory jelitowej, a także negatywny związek między nasilającymi się objawami i dziennym spożyciem błonnika.

Potencjalny związek między stanem mikroflory jelitowej a zaburzeniami depresyjnymi zaobserwowano w eksperymencie, polegającym na przeszczepieniu szczurom o zubożałej mikroflorze jelitowej kału pacjentów o fenotypie depresyjnym. W rezultacie u gryzoni zaobserwowano wystąpienie objawów depresyjnych. Dokładne mechanizmy wpływu mikrobiomu na zdrowie psychiczne nie są do końca poznane, jednak wielokrotnie w badaniach pojawiają się koncepcje związane z obniżeniem bogactwa i różnorodności mikroflory, metabolizmem tryptofanu czy funkcjonalnością układu immunologicznego.

Dysbioza prowadzi także do stanu zapalnego i uwalniania cytokin, co niektórzy autorzy zaczęli wiązać ze zaburzeniem procesów wchłaniania składników pokarmowych. Wnętrze jelita jest naturalnie pokryte monowarstwą komórek nabłonkowych, które tworzą ich śluzówkę – swoistą barierę między wnętrzem jelit i resztą ciała. Dzięki niej absorbowane są składniki odżywcze, ale także zatrzymywane duże cząsteczki, takie jak patogeny, które przedostając się do krwiobiegu, mogą powodować niepożądane objawy. Pod wpływem niektórych czynników śluzówka może zwiększyć swoją przepuszczalność i mniej skutecznie filtrować przepuszczane składniki pokarmowe. Należy pamiętać jednakże, że stan tzw. nieszczelnego jelita nie jest bezpośrednią przyczyną występowania chorób i jest dość powszechny – podrażnienia śluzówki jelitowej wynikają przede wszystkim ze stosowanej diety, stylu życia i obecności nałogów, np. nadużywania alkoholu.

Istotne przesłanki wiążą dysbiozę z przewlekłym stan zapalanym wywołanym chronicznym stresem. W tym kontekście wyjątkowo obiecujące wydają się badania nad probiotykami – pacjenci poddani terapii wykorzystującej szczepy bakterii zdolne do wspomagania funkcji bariery nabłonkowej jelita charakteryzowali się mniejszymi skłonnościami do występowania depresji i myśli samobójczych.

Cytokiny prozapalne, których poziom rośnie w sytuacjach stresowych lub w przypadku wspomnianych stanów podrażnionej śluzówki jelita, aktywują szlak syntezy kinureniny, co może mieć związek z pojawianiem się zaburzeń depresyjnych i zmniejszeniem funkcji poznawczych. Kinurenina w stężeniach fizjologicznych działa neuroprotekcyjnie i immunomodulacyjnie, jednak w nadmiarze może wywoływać efekt neurotoksyczny i neurodegeneracyjny.

Związane z tym skuteczne działanie probiotyków wynika z ich korzystnego wpływu na stan śluzówki jelitowej, co z kolei reguluje metabolizm tryptofanu – głównymi szlakami jego przemian jest ścieżka kinureninowa i serotoninowa. Dzięki probiotykom możliwe jest przesunięcie tego stosunku na korzyść przemiany serotoninowej, co wspomaga utrzymywanie kinureniny w fizjologicznym stężeniu, ale przede wszystkim eliminuje problem niedoboru serotoniny, jednego z głównych czynników sprzyjających występowaniu depresji. Natomiast prebiotyki przyczyniają się do wzrostu stosunku tryptofanu i aminokwasów rozgałęzionych, które są jego konkurentami w przekraczaniu bariery krew-mózg. Obniżenie ich stężenia zwiększa zatem dostępność tryptofanu, równocześnie zmniejszając ryzyko wystąpienia objawów depresyjnych i lękowych. Mimo to u pacjentów nie zaobserwowano redukcji tych symptomów po leczeniu prebiotycznym.

Podstawowe procesy rozwojowe układu neurologicznego są związane z drobnoustrojami jelitowymi, które wpływają na nie poprzez swój metabolizm. Komunikacja między jelitami a mózgiem odbywa się na drodze mechanizmów bezpośrednich i pośrednich, i ma znaczenie głównie w fazie rozwoju. Zdrowy, funkcjonalny mózg wykształca się dzięki integracji sygnałów środowiskowych i molekularnych, w tym tych o pochodzeniu jelitowym. Najnowsze badania wskazują na istotną rolę mikrobiomu jelitowego w podstawowych procesach neuroregeneracyjnych, takich jak tworzenie bariery krew-mózg, mielinizacja, neurogeneza i dojrzewanie mikrogleju. Zaburzenia mikrobiomu pojawiające się na wczesnych etapach życia, spowodowane intensywną antybiotykoterapią, drastycznymi zmianami w diecie czy nadmierną podażą mikroorganizmów probiotycznych, mają ogromny wpływ na rozwój i stan mikroflory jelitowej oraz jej kształtowanie przez resztę życia. Modele zwierzęce wskazują na znaczący wpływ perturbacji w składzie mikroflory jelitowej na rozwój osobniczy, z długotrwałymi skutkami metabolicznymi, fizjologicznymi i immunologicznymi.

W dorosłym życiu mikrobiom osiąga relatywną stabilność, zmieniając się jedynie pod wpływem dużych zmian w stylu życia czy pod wpływem stanu zdrowia. Badania nad komunikacją między jelitem i mózgiem nadal znajdują się w fazie początkowej, ale pojawiły się już określone przesłanki wskazujące na kształtowanie się szlaków neurologicznych pod wpływem sygnałów pochodzących od mikroflory. Zrozumienie, w jaki sposób różne populacje drobnoustrojów (korzystne lub patogenne) są w stanie zarządzać tą komunikacją, może okazać się kluczowe dla diagnozowania, leczenia i zapobiegania różnym neuropatologiom.

Podsumowanie

Liczne badania podkreślają istotną rolę diety w kształtowaniu mikrobiomu jelitowego i związku między zaburzeniem jego składu a chorobami autoimmunologicznymi, psychicznymi czy otyłością. Dieta ma istotny, modyfikacyjny wpływ na skład mikroflory jelitowej – może być on korzystny lub szkodliwy w zależności od decyzji żywieniowych. Obserwacje te powinny być brane pod uwagę w leczeniu chorób złożonych, takich jak otyłość czy cukrzyca, w których interwencja dietetyczna stanowi jedno z narzędzi terapeutycznych.

Obiecującą metodą staje się również przeszczep mikrobioty kałowej, jest to jednak wciąż koncepcja dość nowa. Z kolei leczenie probiotykami w coraz większym stopniu wykazuje skuteczność, ponieważ dzięki stymulowaniu fermentacji składników pokarmowych może zmieniać skład i aktywność fizjologicznej flory jelitowej, skutecznie obniżając poczucie lęku i stresu oraz pozytywnie wpływać na funkcje poznawcze. Zachęcające wyniki w walce z depresją sugerują ogromny potencjał tego obszaru – zwłaszcza w schorzeniach o wielopłaszczyznowych mechanizmach rozwoju.

Mikroflora jelitowa ma bezsprzeczny wpływ na zdrowie jej gospodarza. Dotychczas wiele badań wskazuje na związek niektórych stanów klinicznych i określonych populacji bakteryjnych, jednak nadal w większości przypadków nie jest jasne, czy związek ten ma charakter przyczynowo-skutkowy. W przypadku niektórych zaburzeń udokumentowano dysbiozę jako czynnik wywołujący, w innych natomiast wydaje się ona raczej ich wynikiem.

Autorka jest studentką biotechnologii medycznej UM w Poznaniu